Des protéines de signalisation appelées cytokines peuvent déclencher une puissante réponse anticancéreuse, mais le défi de la thérapie par cytokines est d’empêcher cet effet d’aller au-delà de la tumeur. La technologie d’Avenge Bio peut provoquer une réponse cytokinique puissante mais ciblée d’une manière différente de celle des autres biotechnologies travaillant dans ce secteur de plus en plus compétitif de la recherche sur les médicaments. Le cancer de l’ovaire est la première cible de la biotechnologie, et la startup est sortie de la clandestinité avec 45 millions de dollars qui soutiendront les plans visant à faire passer son principal candidat médicament aux tests humains plus tard cette année.
Le tour de financement de série A récemment annoncé par la société a été mené par Perceptive Xontogeny et CAM Capital.
Comme de nombreuses biotechnologies qui poursuivent des thérapies par cytokines, Avenge, basé à Natick, dans le Massachusetts, se concentre sur une cytokine appelée interleukine 2 (IL-2). Sécrétée par les cellules T activées, cette protéine de signalisation joue un rôle régulateur de diverses cellules immunitaires. Dans le cancer, l’IL-2 stimule les cellules immunitaires à répondre aux tumeurs. Des versions modifiées de l’IL-2 sont disponibles depuis des décennies en tant qu’immunothérapie anticancéreuse, mais avec des limitations. Ces thérapies ne durent pas longtemps dans le corps. De plus, alors que l’IL-2 modifiée provoque une réponse immunitaire aux cellules cancéreuses, elle provoque également des effets toxiques dans les cellules saines lorsqu’elle circule dans tout le corps. De nombreuses entreprises développant de nouvelles approches de l’IL-2 sont des versions d’ingénierie de la cytokine qui circulent de manière systémique mais offrent un effet plus ciblé et plus durable.
Le traitement expérimental d’Avenge Bio est une thérapie cellulaire administrée localement. La société travaille avec des cellules effectrices immunitaires, un type de cellule présent dans tout le corps qui réagit aux blessures en produisant des cytokines. Ces cellules, qui sont conçues pour produire de l’IL-2, sont encapsulées dans un polymère qui contrôle le dosage et la production de la cytokine, a déclaré Heffernan, ancien PDG de la biotechnologie antidouleur Collegium Pharmaceuticals. La thérapie est administrée en implantant ces cellules modifiées sur le site de la tumeur. Parce que ces cellules ne circulent pas de manière systémique, Heffernan a déclaré que la thérapie d’Avenge évite de déclencher des effets toxiques dans tout le corps. Il a ajouté que cette approche permettra aux cliniciens de donner aux patients des doses plus élevées et plus puissantes.
« Vous n’obtenez pas les effets hors cible que vous obtenez si vous le donnez systématiquement », a-t-il déclaré. « L’idée est que vous réduisez la toxicité potentielle à des doses beaucoup plus élevées que celles que vous pourriez jamais obtenir de manière systémique. »
Le principal candidat médicament d’Avenge est AVB001. Ses origines sont personnelles à Heffernan, dont la femme a reçu un diagnostic de cancer de l’ovaire en 2015. Il a déclaré que son cancer répondait aux normes de soins, à savoir une chirurgie de réduction de volume suivie d’une chimiothérapie. Mais il a noté que les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire dont la maladie ne répond pas aux soins standard ou revient après le traitement initial ont peu d’options thérapeutiques et il était motivé pour en trouver de nouvelles.
La quête de Heffernan pour des traitements alternatifs contre le cancer de l’ovaire l’a conduit aux travaux de Robert Edwards, dont les recherches à l’Université de Pittsburgh incluent le cancer de l’ovaire. Edwards avait testé l’IL-2 dosée dans le péritoine, le tissu tapissant la cavité abdominale et la paroi pelvienne. Heffernan a déclaré que si les recherches d’Edwards ont montré que l’administration locale pouvait fonctionner dans le cancer de l’ovaire, produisant des réponses chez six des 24 patientes, elle a été réalisée avec une IL-2 disponible dans le commerce, une version technique qui a des limitations de durabilité et de toxicité.
Edwards avait collaboré avec Omid Veiseh, un professeur de bio-ingénierie à l’Université Rice dont la recherche comprend l’administration de traitements, a déclaré Heffernan. Veiseh avait développé un moyen d’encapsuler des cellules et la technologie d’Avenge, appelée LOCOcyte, était sous licence de Rice. La société utilise cette technologie pour encapsuler les cellules effectrices immunitaires qui produisent l’IL-2. Heffernan a déclaré qu’Avenge disposait de données précliniques sur des singes montrant que ces cellules pouvaient être implantées dans la cavité péritonéale et maintenues hors de la circulation systémique. De plus, les études ont montré que cette approche produisait des réponses immunitaires locales et systémiques sans déclencher de toxicité systémique.
La recherche d’une meilleure immunothérapie à l’IL-2 suscite l’intérêt d’un nombre croissant de sociétés de biotechnologie qui ont engrangé des sommes substantielles d’argent au cours de l’année écoulée. Werewolf Therapeutics, dont le candidat-médicament principal est une version de l’IL-2 conçue pour s’activer uniquement sur le site d’une tumeur et pour durer plus longtemps lors de l’activation, a levé 120 millions de dollars lors de son introduction en bourse au printemps dernier. Asher Bio atteint son approche ciblée en créant la cytokine pour qu’elle se lie uniquement à la cellule immunitaire souhaitée. Les données précliniques prometteuses d’Asher se sont avérées suffisamment convaincantes pour déclencher une ronde de financement de 108 millions de dollars en septembre dernier. Pendant ce temps, Xilio Therapeutics épargne les tissus sains des effets de sa version de l’IL-2 avec un « masque » qui ne se détache que lorsqu’il atteint le microenvironnement tumoral. Xilio est devenue publique en octobre, levant plus de 117 millions de dollars.
Bien qu’Avenge soit actuellement à la traîne de ses rivaux IL-2, l’approche différente de la startup pourrait avoir des avantages. Heffernan note qu’AVB001 déclenche la production d’IL-2 humaine plutôt que d’utiliser une version modifiée de la cytokine. L’IL-2 humaine native devrait offrir plus de puissance et une réponse immunitaire plus forte par rapport aux versions modifiées, a-t-il déclaré. La réponse immunitaire produite par la thérapie cellulaire d’Avenge dure également de 15 à 30 jours, plus longtemps que ce qui est possible avec les thérapies d’IL-2 infusées, a déclaré Heffernan.
Longitude Capital, l’investisseur d’amorçage qui a initialement soutenu Avenge, a également participé à la série A, qui a ajouté de nouveaux investisseurs, Rock Springs Capital et Pappas Capital. Heffernan a déclaré que l’argent soutiendra le développement de phase 1 prévu d’AVB001 dans le cancer de l’ovaire, ainsi que deux programmes supplémentaires. L’un d’eux testera AVB001 dans les cancers du poumon et l’autre programme préclinique testera une thérapie cellulaire pour l’IL-12 dans les cancers du pancréas et de l’ovaire ainsi que d’autres tumeurs solides.
LOCOcyte est une plateforme technologique qui peut être utilisée pour produire d’autres cytokines. Heffernan a ajouté que bien que la technologie soit une approche standard, elle offre également la possibilité d’une certaine personnalisation. Par exemple, un patient peut recevoir d’abord de l’IL-2, puis de l’IL-15 un mois plus tard. Alternativement, un patient peut recevoir une dose qui produit deux cytokines différentes en même temps, ou les cellules encapsulées d’une dose unique peuvent produire des cytokines différentes en séquence. Avenge ne poursuit pas ces options pour le moment, mais Heffernan a déclaré que la technologie les rend possibles.
« Si ce concept fonctionne dans le cancer de l’ovaire, produisant des niveaux élevés de cytokines natives à proximité de la tumeur, si cela fonctionne, c’est un concept très nouveau », a déclaré Heffernan. « Si cela fonctionne, alors d’autres programmes que nous avons dans le cancer de la plèvre, le cancer du pancréas, ont une forte probabilité de fonctionner également. »
Photo de Avenge Bio